A sclerosis multiplex betegség új gyógyszerei

Jóllehet a SM első orvosi leírásai közel kétszáz évesek, a betegség eredete ma is ismeretlen. A legelterjedtebben elfogadott nézet szerint a betegségben kialakuló központi idegrendszeri károsodásokat az okozza, hogy a szervezetben valamilyen ismeretlen okból olyan immunsejtek képződnek, amelyek a központi idegrendszer bizonyos struktúráit (elsősorban az idegpályák szigetelését, amelyet myelinnek hívunk) „testidegennek tekintik” és ellenük támadást indítanak. Az immunrendszer támadásának hatására myelin nélküli területek alakulnak ki, ezt plakknak nevezzük. Ezeken a területeken az idegrostok szigetelésének hiánya miatt az ingervezetés megszakad, később maguk az idegrostok is pusztulnak. Ez a két jelenség okozza a betegség tüneteit, amelyek a betegek mintegy kétharmadánál 10-15 év után jelentős mozgáskorlátozottsághoz vezetnek.

Az SM az esetek döntő többségében rosszabbodó-javuló tünetekkel kezdődik. Erre a fázisra az a jellemző, hogy az immunrendszer kóros működése miatt fellángoló agy- vagy gerincvelő-gyulladás következtében a betegnek néhány óra, néhány nap alatt kialakul valamilyen idegrendszeri tünete, amely magától vagy gyulladásgátló kezelés mellett – akár teljesen is – elmúlhat. Ezt követően a beteg hosszabb-rövidebb ideig tünetmentes vagy relatíve tünetmentes lehet, azonban néhány hónap – néhány év – szünet után újabb tünet lép fel. A visszaesések már maradványtüneteket hagynak maguk után. Ez a rosszabbodó-javuló fázis betegenként különböző ideig, 5–15 évig tart, majd a betegek állapota lassan-egyenletesen romlik, ez a betegség ún. másodlagos roszszabbodó fázisa.

A SM kezelésére az első bizonyítottan hatékony gyógyszert 1993-ban, Magyarországon 1996-ban törzskönyvezték. Ez egy béta-interferon készítmény, amelyet újabb hasonló interferonkészítmények és egy aminosavakból álló szer (glatiramer acetát) törzskönyvezése követett. Valamennyi csökkenti az immunrendszer „önagresszív” aktivitását, de egyik sem okozza az immunrendszer működésének gátlását, ezért összefoglalóan immunmoduláló szereknek nevezik ezeket. Abban is hasonlítanak ezek az „első generációs” immunmoduláló szerek, hogy csak a betegség rosszabbodó-javuló fázisában hatnak, és valamennyit (szertől függően napi, két-három napi, heti gyakorisággal) öninjekciózás formájában, az inzulinhoz hasonlóan kell alkalmazni. Az immunmoduláló gyógyszerek hatékonysága is hasonló: a viszszaesések számát mintegy 30 százalékkal csökkentik.

A SM nem halálos betegség, a halálozás oka a mozgáskorlátozottság miatt kerekes székhez, ágyhoz kötött állapottal kapcsolatban kialakuló szövődmény. Ez a megfigyelés is a mellett szól, hogy a kezelt betegek később válnak súlyos mozgáskorlátozottá. Az interferonkészítmények mellékhatása lehet hőemelkedés, láz, izomfájdalom, gyengeségérzés, fáradtság, hidegrázás, verejtékezés, fejfájás, hányinger. Ezek általában a kezelés első három hónapja után jelentősen csökkennek, megszűnnek.

A SM kezelésére kifejlesztett, illetve kifejlesztés alatt álló új szerek két csoportra oszthatók. Az egyik csoportba intravénásan adható, az immunrendszer komplex működésének valamelyik speciális lépését gátló szerek (ún. monoklonális ellenanyagok), a másik csoportba tablettás formában alkalmazható, szintén immunrendszer-aktivitást gátló szerek tartoznak. Mind a két csoportban számos fejlesztés alatt álló, ígéretes készítményt ismerünk, azonban ez ideig csak két szert törzskönyveztek: egy monoklonális ellenanyagot (natalizumab) és egy tablettában alkalmazható szert (fingolimod), jelenleg csak ez a kettő használható legálisan gyógyszerként. Mindkettő jóval hatékonyabb, mint az első generációs immunmoduláló gyógyszerek. A visszaesések számát az első generációs szereknél mintegy 50-60 százalékkal csökkentik. Hatékonyabbak abban a tekintetben is, hogy a visszaesések közötti állapotrosszabbodást is bizonyítottan csökkentik, sőt, a tünetek (mozgáskorlátozottság) is mérséklődnek alkalmazásuk mellett. Az említett monoklonális ellenanyag injekciós készítmény, de előnye, hogy csak havonta egyetlen infúziót kell adni belőle. Az új tablettás kiszerelésű gyógyszer abból a szempontból vonzó, hogy megkíméli a beteget az injekciózás kellemetlenségeitől.

Az Európai Gyógyszerügyi Ügynökség (European Medical Agency) a két új gyógyszert azonos indikációval fogadta be. A lényeget kiemelve: azoknál javasolt az alkalmazásuk, akiknél a „hagyományos” immunmoduláló kezelések alkalmazása ellenére nagyon aktív a betegség. Azok a betegek sorolhatók ide, akik nem reagáltak egy teljes és megfelelően kivitelezett (általában legalább egy évig tartó) hagyományos immunmoduláló kezelésre. A betegeknél az előző év során az immunmoduláló kezelés alatt legalább egy relapszus alakul ki, és a koponya MRI-n legalább kilenc, SM-mel magyarázható károsodás vagy legalább egy, jelentős gyulladásra utaló (ún. gadolíniumdúsulással járó) károsodás igazolható. Az „első generációs” immunmoduláló szerekre „nem reagáló” betegek úgy is definiálhatók, mint akik esetében az előző évhez képest a relapszusok gyakorisága változatlan, emelkedett vagy folyamatban lévő súlyos relapszusban vannak. Az Európai Gyógyszerügyi Ügynökség szintén ajánlja az új szerek alkalmazását azoknak a betegeknek, akiknek a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexük gyorsan súlyosbodik, két vagy több funkcióvesztést okozó visszaesésük alakul ki egy év alatt, és egy vagy több jelentős gyulladással (gadolíniumdúsulással) járó károsodásuk igazolható agyi MRI-vizsgálattal, vagy jelentős növekedés igazolható (az aktív gyulladással nem járó) SM okozta agyi károsodások (plakkok) számában.

Az említett monoklonális ellenanyag (natalizumab) kiemelkedő hatékonysága és havi egyszeri alkalmazása a natalizumabkezelés előnye mellett szól. Az elmúlt években több tízezer beteg kezelésének tapasztalatai alapján meggyőző adatok utalnak azonban arra, hogy egy a lakosság 50-60 százalékában jelen lévő, egyébként ártalmatlan ún. latens vírus (JC-fertőzés) aktiválódhat natalizumabkezelés mellett, és súlyos, akár halálos kimenetelű agykárosodást (progresszív multifokális leukoencephalopathia) okozhat. Utóbbi előfordulási gyakoriságát a kezelés második éve után 1/1000 kezelt betegre teszik. A progresszív multifokális leukoencephalopathia kockázata indokolja, hogy natalizumabkezelést csak a kiemelkedően aktív betegséglefolyást mutató betegek esetében, szoros ellenőrzés mellett javasolt alkalmazni.

Az utóbbira vonatkozó részletes ajánlást – a nemzetközi tapasztalatok alapján – a Magyar Sclerosis Betegek Országos Egyesületének orvosi tanácsadó testülete kidolgozta. A natalizumab egyéb mellékhatásai ritkák és enyhék, pl. enyhe fejfájás, fáradékonyság, húgyúti fertőzés, ízületi fájdalom. A natalizumab egy monoklonális ellenanyag, tehát mint minden fehérje ellen, ellene is antitestek termelődhetnek. Antitestek a kezelés első három hónapjában jelennek meg. A jelenlegi adatok szerint ebben a periódusban antitestek a natalizumabbal kezeltek mintegy 9 százalékában mutathatók ki, de csak 6 százalékukban maradnak meg tartósan.

A fingolimod európai törzskönyvezésére csak néhány hónapja került sor. A gyógyszer fejlesztése során a több ezer beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban biztonságosnak bizonyult (a visszaesések számát 54 százalékkal csökkentette), a törzskönyvezett dózisban súlyos mellékhatása nem fordult elő. A gyógyszer klinikai vizsgálati programja az eddig SM-kezelésre benyújtott legrészletesebb, legtöbb beteget magában foglaló program. A fingolimodot közvetlenül is összehasonlították az egyik béta-interferonnal (ún. „head to head trial”). A 12 hónapig tartó vizsgálat során a fingolimodkezelés hatékonyabb volt, mint a béta-interferon. A fingolimod az első gyógyszer, amely tablettában alkalmazva bizonyította az „első generációs” immunmoduláló szereknél nagyobb hatékonyságát.

Nem szabad figyelmen kívül hagyni azonban, hogy a fingolimoddal kapcsolatban több tízezer beteg kezelését magában foglaló, „való életben szerzett” („posztmarketing”), a biztonságosságára vonatkozó tapasztalatokkal még nem rendelkezünk, hiszen csak két hónapja törzskönyvezték Európában és mintegy fél éve az USA-ban. A gyógyszer hazai társadalombiztosítási befogadási folyamata elindult, jelenleg még csak az egyedi méltányossági kérelmek útján érhető el.

A szerző a Pécsi Tudományegyetem Neurológiai Klinikájának tanszékvezető egyetemi tanára